Toksikolojinin tarihçesi
• 1500's MÖ Mısır papirüslerinde tanımlanmış Conium maculatum (baldıran)
• 500 MÖ: Yunanlılar bir idam metodu olarak kullandılar
• 80's MÖ: Kasti zehirlenmelere karşı ilk yasa yapıldı
• 30-60's MÖ: Nero öldürüldü ve korkusu nedeniyle tat bakıcı köle kullandı
• 1.yüzyıl MS: Dioscorides Materia Medica’da zehirleri yazdı
• 500's MS: Romalılar zehiri süikast amaçlı kullandı
• 1400's Altın madenciliğinde kurşun ve cıva ile zehirlenme.
• 1500's Politik güç ve çıkar sağlamak amaçlı uygulamalar
• 1530's Paracelsus toksikolojinin ilkelerini koydu
• 1700's Baca temizleyicilerde ise maruz kalma ile scrotum kanserleri arasındaki ilişki açıklandı
• 1800's Kurşun üretimi çok arttı
• 1836: Arsenik analizi tanımlandı
• 1920 -1930s: Mesleki toksikolojiyi kavramı ortaya çıktı
• 1930-1940's Sinir gazları ve DDT
• 1945-1960s: Kimyasal karsinojenez açıklandı
• 1959-1975 Vietnam’da herbisit ve defolianlar kullanıldı (dioxin)
• 1968 EPA kuruldu
Toksikoloji
Çevre, Klinik, Adli ve Endüstriyel Toksikoloji
ZEHİR
“ Ne var ki zehir olmasın? Her şey zehirdir, zehirsiz hiçbir şey yoktur.
Yalnızca doz bir şeyin zehir olup olmadığını belirler”
"Sola dosis facit venenum“ - Philippus Aureolus Paracelsus (1493? - 1541)
Sınıflandırma
Orjinlerine göre
• Bitkisel kaynaklı zehirler; striknin, atropin, amigdalin, scillirosid, cumestol...
• Hayvansal kökenli zehirler; kantaridin, yılan zehiri, akrep zehiri ...
• Mineral kaynaklı zehirler; arsenik, kurşun, cıva ...
• Sentetik zehirler; DDT, BHC, paratiyon, amfetamin ...
• Fiziksel ajanlar (energetik zehirler); radyasyon, x ışınları ...
Kimyasal yapılarına göre
• İnorganik bileşikler
• Organo-metalik bileşikler
• Organik bileşikler
Terapötik ve Toksik etki
Akut toksisite
Bir kez ve yeter dozda
LD 50 saptanır
Doz aşımı durumlarında tehlike analizi
Sub-akut ve kronik toksisite çalışmaları için veri
Etki mekanizmaları
Tür ve suş farklılıkları
Duyarlı türün belirlenmesi
Kronik toksisite
Akut dozun altında defalarca verilmesi
akümülasyon
3-6 ay , 1 yıl bazen ömür boyu
Rezidü sorunu
alimenter pollüsyona neden olmaları
tüketicilerde allerjik bozukluklar;
kanserojen, mutajen etki riski,
enzim inhibisyon ya da indüksiyonu;
teratojen etki riski taşımaları ve
bakteriyel direnç oluşturabilmelerinden kaynaklanır
ADI (GZD)
NOAEL (EPA)
MRL (MKL)
Özel etkiler
Teratojenezis
Mutajenez
Kanserojenez
Teratojenezis
TOKSİSİTEYE ETKİYEN FAKTÖRLER
Hayvana ait faktörler
tür
fizyolojik ve patolojik durum
vücut ağırlığı
cinsiyet
patolojik durum
çevre ve beslenme
duyarlılık ve tolerans
Ksenobiyotiğe bağlı olan faktörler
fiziksel ve kimyasal özellikleri
emilme yolu ve doz
Kümülatif etki ve dolaylı toksisite
Etkileşme
tür
Antiparaziter ilaçlar, kemoterapötikler ve çoğu pestisitler
Kürar
Tavşan ve keçi atropin
Morfin
insan, maymun ve köpekte depresan
at, kedi ve farede ise eksitan
DDT ve klorlu hidrokarbonlar
Bitkisel zehirler tek midelilerde
Metalik zehirlerin ruminantlarda
fizyolojik ve patolojik durum
yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet
yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet
Yaş
Yeni doğanlar, çok gençler ve yaşlılarda
BT ve eliminasyon organları
Genç ruminantlarda abomazum dışındaki kompartımanlar fonksiyonel değildir.
vücut ağırlığı: yağ doku
cinsiyet:
Gebelik ve Teratojen etki,
Strikninin toksisitesi dişi sıçanlarda erkeklere oranla daha yüksek
Aynı şekilde, dişi sıçanlar kırmızı ada soğanına erkeklerden daha duyarlıdır.
Adrenalinde ise durum tersinedir. Erkek kobaylar dijitale karşı daha dayanıklıdır.
Androjenlerin mikrozomal enzimleri indüklerler
Östrojenlerin ve progesteronun ine aynı enzim sistemini inhibe ederler
Dişilerin kimi ksenobiyotiklere dayanıklı
Laktasyon (ek atılım yolu)
patolojik durum, çevre ve beslenme, duyarlılık ve tolerans
patolojik durum
böbrek ve karaciğer yetmezlikleri
Alkaloz durumunda asit karakterindeki; asidozda ise bazik ksenobiyotiklerin eliminasyonu hızlanır.
Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar vücudun direncini önemli ölçüde azaltır; sonuçta toksisitede artış görülebilir.
çevre ve beslenme
Çevre ile ilgili olan ısı, ışık, yükseklik, mevsim ve kirlenme gibi parametreler de toksisiteyi etkiler
duyarlılık ve tolerans
Bir ksenobiyotiğin, kimi zaman, normale oranla daha şiddetli tepki oluşturması haline duyarlılık (sansibilite, hipersansibilite) adı verilir.
İdiyosinkrazi, allerji, anaflaksi
Tolerans
Üre içeren rasyonla beslenen ruminantlar
ksenobiyotiğe bağlı olan faktörler
fiziksel ve kimyasal özellikleri
Ksenobiyotiğin katı, kaba toz, ince toz, süspansiyon ya da çözelti şeklinde oluşu toksisiteyi etkiler
Allotropik şekil beyaz fosforun allotropik şekli (kırmızı fosfor) toksisiteden yoksundur.
Alfa-naftol beta-naftole oranla daha toksiktir.
Benzen hekzaklorürün gamma izomeri olan lindan, diğer izomerlere oranla daha toksik
Genelde, metallerin organik bileşikleri inorganik bileşiklerine oranla daha toksiktir.
emilme yolu ve doz
Doz, ilaç - fizyolojik madde - zehir üçgenindeki ilişkide en etkin olan parametredir.
Kümülatif etki ve dolaylı toksisite
akümülasyon
Etkileşme
aynı yönde sinerjizm = addiktif etki + potansiyalizasyon
zıt yönde antagonizma
zehirlenme olgularında ksenobiyotiklerin kimyasal, fizyolojik ya da farmakolojik antagonistleri (antidot) en etkin sağaltım araçlarıdır.
Hücre membranlarından geçiş
Hücre membranlarından geçiş
Pasif transport
Basit difüzyon
Filtrasyon hidrofilik bileşiklere sınırlı
Aktif taşıma Pb, Fe, Ta
Kolaylaştırılmış difüzyon
Pinositoz ve fagositoz
Ksenobiyotiklerin emilimi
GI kanaldan Yağda çözünme özelliği, pH ve pKa, peristaltik
Akciğerler Volatil, gaz ve aeresol’ler
Deri
Ksenobiyotiklerin dağılımı
Plasma proteinleri
Karaciğer, Böbrek, Kemik doku, Yağ doku
Kan-beyin bariyeri
Kapillerler arası porlar yok, taşıyıcı proteinler (MDR), interstisyel sıvı protein içeriği düşük
Plasenta’dan yavruya geçiş
Türe göre değişkenlik gösterir
BİYOTRANSFORMASYON
Biyotransformasyon
Detoksifikasyon
Biyoaktivasyon
Metabolit
Letal sentez
Letal Sentez; öldürücü sonuçlar doğurabilir. Bazı ksenobiyotikler ve oluşan metabolitler, organizmanın hayati biyokimyasal yolaklarında bir enzimin substratının yerine geçebilir ve enzim inhibisyonuna neden olabilir. Sitrik sit döngüsü (sitrik asit, akonitaz enzimi aracılığı ile izositrik asite dönüşür) Sodyum mono floro asetat, sitrik asiti taklit eder. Böylece akonitaz enzimi inhibe olur. Vücutta müthiş bir sitrik asit birikimi oluşur. (SSS’e, solunum, dolaşım, kalp-damar sistemine aşırı toksiktir) Bu madde, fare zehiri olarak kullanılmaktadır. Bunun altında letal sentez yatmaktadır.
1.Oksidasyon Reaksiyonları :
Toksifikasyon ve biyoaktivasyon açısından en önemli reaksiyonlardır. (örn; barbitüratlar sadece oksidasyon ile detoksifiye olurlar. Bu yararlı bir sonuçtur. Bu arada birçok ksenobiyotik, son derece fazla miktarda biyoaktivasyon kazanabilir)
Faz I’in en önemli reaksiyonları oksidasyon reaksiyonlarıdır. Çarpıcı toksikasyon ve biyoaktivasyon olaylarında oksidasyonun rolu çok fazladır.
Faz II reaksiyonları ise daha çok detoksifikasyona yöneliktir.
1.Mikrozomal Enzimler Aracılıklı Oksidasyon :
En önemli enzim sistemi sitokrom p450 enzim sistemidir. Bu sistemin karaciğer dışında , insan vücudunda yüzlerce tip izozimi mevcuttur. Hem proteinidir ve Fe+3 içerir. Bunun yanında bir de FMO (flavin mono oksijenaz) enzim sistemi vardır.
Mikrozomal enzimler ;
*p450
*FMO
P450 Bağımlı Monooksijenaz reaksiyonları
1- Epoksidasyon, aromatik hidroksilasyon
2- Alifatik hidroksilasyon
3- Dealkilasyon
4- N-oksidasyon
5- Oksidatif deaminasyon
6- S-oksidasyon
7- P-oksidasyon
8- Desülfürasyon
FMO (flavin içeren monooksijenazlar)
P450’ye benzer
E. retikulum’da yerleşim gösterir
S, P, N heteroatom içeren ksenobiyotik oksidasyonu ve bazı inorganik iyonların oksidasyonunu yürütürler. C oksidasyon yapmazlar
P450’ye benzer sübstratları var, ancak farklı ürün çıkar
İndüklenmez.
Oksidasyon tepkimeleri
Karma fonksiyonlu oksidazlar (mikrozomal enzimler) – kas ve yağ hariç
Dehidrojenazlar, MAO, Hidroksilazlar
OKSİDASYON REAKSİYONLARI
Mikrozomal enzimlerle yapılanlar (NADPH ve O2 gereklidir)
Aromatik halkanın hidroksillenmesi
Epoksit oluşumu
Yan zincir oksitlenmesi
Barbütratların inaktivasyonu
N-dealkilasyon, O-dealkilasyon, S-sealkilasyon
Morfin nor türevine
Metilamfetamin amfetamin
Kafein teofilin ve teobromin
Desülfürasyon
Tiyopental Pentobarbital’e
Paration Paraoxon’a (aktif)
Deaminasyon
Amfetamin Fenilaseton’a
S-oksidasyon
Klorpromazin
N-oksidasyon ve N-hidroksilasyon
OKSİDASYON REAKSİYONLARI
Mikrozomal olmayan enzimlerle yapılanlar
MAO (karaciğer, barsak mukozası, akciğer, trombositler ve bazı sinir uçlarında)
DAO (histaminaz), Ksantin oksidaz, Tirozin hidroksilaz
En önemli reaksiyon (alkol dehdrojenaz)
Etil alkol asetaldehit asetik asit CO2+H2O
metil alkol formaldehit formik asit
Dehalojenasyon
DDT(diklorodifeniltrikloretilen) DDE (diklorodifenidikloretilen)
İNDİRGENME (REDÜKSİYON)
Kloralhidrat Trikloretanol + Su
Paranitrobenzoik asit Paraaminobenzoik asit
HİDROLİZ (KOPMA)
Asetilkolin AcE Kolin + Asetik asit
Atropin Tropin + Tropik asit
Skopolamin Skopin + Tropik asit
Dekarboksillenme Histidin
Glikozitlerin Hidrolizi
Glikozit Aglikon + Şeker
BİRLEŞME (Konjugasyon)
Çoğunlukla inaktif bileşikler oluşur
Glukuronik asitle birleşme
Kloramfenikol, morfin, salisilik asit, kafur,
steroid hormonlar ve bilirubin (endojen), enterohepatik siklus
Sülfatla (Sülfirik asit) birleşme
Seks hormonları ve fenol grubu içeren ilaçlar
Asetilasyon (Asetik asitle) birleşme (köpeklerde çok az)
Sülfonamitler
Kolin asetilaz
Kolin + Asetik Asit -------® Asetilkolin
Glisinle birleşme
Karnivorlara oranla daha çok herbivorlarda
Benzoik asit + Glisin -------- Hippurik asit
Salisilik asit + Glisin -------- Salisilürik asit
Biyoaktivasyon
Asetominofen (zehir-kedide) N-asetil-p-benzokinonimin
Metanol (zehir) Formaldehit + formik asit
Kloroform (CHCl3) Fosgen (COCl2)
Kloralhidrat (ön ilaç) Trikloretanol
Hint yağı (ön ilaç) Risinoleik asit
Amitriptilin (ön ilaç) Nortriptilin
Epoksit oluşumu Aflatoksinler
Benzo(a)piren
N-hidroksilasyon Asetominofen
Serbest radikaller ve süperoksit iyonlar CCl4 , Parakat
Dehidrojenaz yolağı Etanol, Pyrolizidin’ler
Sindirim kanalında aktivasyon Nitrat Nitrit Nitrozamin
İlaçlarda biyoaktivasyon
Febantel Fenbendazol
Tiofanat Lobendazol
Netobimin Albendazol
Bakampisilin Ampisilin
Beta-karoten Vitamin A
Acetominofen Metabolizması
Enzim İndüksiyonu ve İnhibisyonu
Mikrozomal bir enzimin substratı olan bir madde tarafından sentezinin arttırılmasına (ya da yıkımının yavaşlatılmasına) mikrozomal enzim indüksiyonu, enzimin inhibe edilmesine ise mikrozomal enzim inhibisyonu denir. Enzim indüksiyonunun pratik önemi; artmış olan enzim etkinliği sonucu, bu enzimler tarafından inaktive edilen ilaçların vücutta yıkımının artması ve etkinliğinin azalmasıdır. Enzim inhibisyonunda ise, birçok ilacın inaktivasyonu önlenerek onların farmakolojik etkileri güçlenir ve plazmadaki ilaç düzeyleri toksik düzeye çıkabilir.
Sitokrom P450 (CYP) enzimlerini indükleyen veya inhibe eden ilaçlar
Terapötik ve Toksik etki
zehirlenme
zehirlenme
KLİNİK BAKI (SEMİOLOJİ)
KLİNİK BAKI (SEMİOLOJİ)
KLİNİK BAKI (SEMİOLOJİ)
Otopsi
KARIN BOŞLUĞU
RENK
Fosfor, bakır (kronik) ve hepatotoksik bitkiler SARILIK
Mukozalar siyanür ve karbon monoksit parlak kırmızı
methemoglobinizan koyu kırmızı (çikolata)
KOKU
Fosfor sarımsak
Fenollerle fenol kokusu
SİNDİRİM KANALI İÇERİK RENGİ
Bakır mavi-yeşil
Krom sarı-yeşil
Pikrik ve nitrik asitle sarı
Karnivorların mide içeriği
Asfeksi ve gastro-enterit
Kanama odakları
Vücuttan uzaklaştırıcı sağaltım